肿瘤类器官在临床前和临床研究多方面的应用

肿瘤类器官已成为应用最广泛的体外模型之一，与细胞系或异种移植模型相比，能更准确、更生理地反映原始肿瘤的特征。

肿瘤免疫类器官主要建立策略总结

肿瘤免疫类器官的核心突破是还原真实肿瘤微环境（TME），目前主流构建策略分为两大类：

两种体外模拟TME的方法：（左）在ECM（如Matrigel）中培养肿瘤类器官以重构TME；（右）采用气液界面和微流控培养装置培养肿瘤碎片以保留天然TME。

1.共培养重建型（人工重构TME）

将肿瘤类器官与基质细胞、免疫细胞体外组合，可控性强、操作成熟。

①与癌相关成纤维细胞（CAFs）共培养

模拟基质屏障、EMT、药物抵抗、免疫抑制微环境。

②与免疫细胞共培养

外周血单个核细胞（PBMCs）：快速评估T细胞应答、肿瘤反应性T细胞扩增

T细胞：直接评估杀伤、CAR-T疗效、检查点抑制剂效果

巨噬细胞/DC/NK细胞：模拟TAM、抗原呈递、天然免疫

③特点：组分明确、易操控、适合机制研究；但无法完全保天然空间结构。

2.天然保留型（直接保存原位TME）

不打散组织，直接培养肿瘤碎片，保留原位免疫与基质网络。

①气液界面培养（ALI）

保留T、B、NK、巨噬细胞、基质，最接近体内真实免疫环境。

②微流控芯片培养（Microfluidic）

均一性高、耗样少、可高通量，适合穿刺小样本。

③特点：保留天然TME空间结构、免疫细胞互作更真实；但基因编辑难度大。

3.核心技术对比

①共培养：灵活、机制强→适合耐药机制研究

②ALI/微流控：保真度高、临床预测准→适合个体化用药筛选

4.肿瘤类器官与基质细胞和免疫细胞的共培养体系

5.利用微流控和ALI培养技术的天然肿瘤免疫类器官模型

肿瘤免疫类器官是目前最能还原临床耐药的体外模型，可同时揭示肿瘤内在耐药和TME介导耐药。

1.肿瘤内在耐药机制（细胞自身）

多种肿瘤内在机制包括肿瘤遗传因素、致癌信号通路、IFN-γ信号通路、抗原呈递失败、替代免疫检查点和表观遗传因素。

①基因突变驱动耐药：STK11、SMAD4、TP53等突变→免疫冷肿瘤、ICB抵抗；

②致癌信号通路异常：TGM2、TXNRD1、ALG3、TBK1、USP19→PD-L1稳定/糖基化/降解异常→免疫逃逸；

③IFN-γ通路缺陷：JAK1/2突变→对T细胞杀伤不敏感；

④抗原呈递障碍：MHC-I表达下降→T细胞无法识别；

⑤替代检查点上调：LAG-3、TIGIT、NKG2A→单药PD-1抑制剂失效；

⑥表观遗传调控：组蛋白修饰/甲基化→抑制免疫细胞浸润。

2.肿瘤微环境（TME）介导耐药（外部环境）

利用肿瘤免疫类器官揭示的介导免疫治疗耐药的肿瘤细胞内在信号通路，多种致癌信号通路已被证明介导免疫治疗耐药。

①免疫浸润异常：Treg、M2型巨噬细胞、中性粒细胞增多→免疫抑制；

②代谢重编程：糖酵解增强、谷氨酰胺代谢异常→T细胞功能耗竭；

③细胞因子风暴：TGF-β、IL-6、IL-8、IL-10→抑制免疫、促进转移；

④细胞外囊泡（EVs）干扰：外泌体miRNA、circRNA→抑制T细胞活化、传递耐药信号；

⑤物理屏障形成：胶原蛋白（COL3A1/COL6A1）包裹→T细胞无法浸润。

3.总结价值

肿瘤免疫类器官首次实现“同时看肿瘤+免疫+基质”的耐药机制解析，是连接基础与临床的关键模型。

肿瘤免疫类器官已从基础研究走向临床转化，是精准免疫治疗的核心平台。

用于模拟肿瘤-免疫相互作用的肿瘤免疫类器官：肿瘤免疫类器官是探索肿瘤-免疫相互作用的有价值模型，为肿瘤微环境中的多种免疫应答方面提供见解，包括免疫细胞活化、细胞毒性、募集、增殖、极化、耗竭、抑制和免疫逃逸。

肿瘤免疫类器官在免疫治疗中的应用汇总

1.预测患者对免疫治疗的应答（最核心应用）

①精准预测：抗PD-1/PD-L1、双抗、联合治疗疗效；

②准确率高：肺癌、肾癌、肝癌、肠癌等预测一致性达70%–100%；

③解决痛点：比PD-L1、TMB等标志物更可靠。

2.评估新型免疫疗法的疗效与安全性

①CAR-T/CAR-NK细胞治疗：评估实体瘤浸润、杀伤效率、毒副作用；

②双/三特异性抗体：检测靶向毒性、协同效果；

③肿瘤疫苗、DC疫苗：验证抗原呈递与T细胞激活；

④新靶点/新分子：STING激动剂、小分子免疫调节剂等快速筛选。

3.开发联合治疗方案、逆转耐药

免疫治疗+靶向药

免疫治疗+化疗

免疫治疗+代谢抑制剂

免疫治疗+表观药物

类器官可快速筛选“最优组合”，指导临床“个体化联合方案”。

4.高通量新药筛选与新靶点发现

①从化合物库中筛选能增敏免疫治疗的小分子；

②新靶点：Pin1、TBK1、WRN、ALG3等；

核心结论

构建：共培养（灵活）+ ALI / 微流控（保真）是两大主流策略。

机制：同时揭示肿瘤内在与TME 外在免疫耐药，是目前最接近临床的模型。

应用：预测疗效、评估细胞治疗、筛选联合方案、发现新药靶点，是精准免疫治疗的未来平台。

参考文献：

Tumor immune organoids in immunotherapy resistance and drug screening Minghui Zhang, Lijun Li, Haihong Pu, Yan Wang, Xiaoxin Zhang, Xiaotian Guo, Yanbin Zhao, Qingwei Meng, Mingzhu Yin.